Серийный выпуск Ми-6 вели два предприятия: Ростовский завод №168 и Московский завод №23. В Москве с 1960 по 1962 год выпустили 50 вертолетов, а в Ростове с 1959 по 1980 год - 874 вертолета. На предприятиях собиралась не только военная, но и его гражданская версия. Машина должна была перевозить шесть тонн груза при нормальной взлетной массе, восемь тонн - при перегрузочной, и 11,5 тонны - при полетах на короткие дистанции. Впервые в СССР на вертолете подразумевалась перевозка грузов на внешней подвеске.

Грузовую кабину Ми-6 по размерам, которые составляют 12х2,65х2,5 метра, можно сравнить с кабинами грузовых самолетов Ан-8 и Ан-12. Вдоль бортов и посередине можно было установить 61 легкосъемное откидное сиденье, в санитарном варианте поместился бы 41 пациент на носилках и два медработника. В экстремальных ситуациях вертолет вмещал до 150 человек. Пассажирский Ми-6 был очень комфортный, с отличной теплоизоляцией, туалетом и гардеробом, а его салон вмещал до 70-80 пассажиров.

Усиленный пол позволял перевозить в грузовой кабине тяжелую технику, например, две артиллерийские самоходные установки АСУ-57 или бронетранспортер БТР-152, пушки, гаубицы со штатными тягачами или тяжелую инженерную технику. На внешней подвеске можно было перевозить грузы массой до восьми тонн. Также Ми-6 широко использовался во время краново-установочных работ, при транспортировке буровых установок и другого оборудования для разведки и добычи полезных ископаемых. Модификация Ми-6ПС была предназначена и оборудована для поиска и эвакуации экипажей космических кораблей. На ней имелся спускаемый модуль, стрелы-лебедки, контейнеры со спасательными плотами и лодками и салон для отдыха космонавтов.

В октябре 1957 года вертолет поднял груз массой 12 004 килограмма на высоту 2 432 метра. Это событие стало сенсацией в мировом авиасообществе, так как Ми-6 в два раза превзошел рекорд американского тяжеловесного вертолета S-56. По сути, он мог бы поднять его вместе с грузом. Перед государственными испытаниями в ходе их проведения Ми-6 установил еще несколько мировых рекордов. 16 апреля 1959 года он поднял груз массой в пять тонн на высоту 5 584 метра и груз в 10 тонн на 4 885 метров. В сентябре 1962 года Ми-6 и вовсе поднял в воздух 20,1 тонны на высоту 2 738 метров. В рекордных полетах масса вертолета достигала 48 тонн.

В 1961 году Ми-6 признали не только самым грузоподъемным, но еще и самым скоростным вертолетом в мире. 21 сентября экипаж разогнался на нем до скорости 320 километров в час, ранее это считалось невозможным для вертолетов. А через два года он установил еще один рекорд, пролетев сто километров со скоростью 340,15 километров в час. Кроме того, в 1961 году, в год первого полета Юрия Гагарина в космос, для демонстрации достижений СССР в космической программе на авиационном параде в Тушино Ми-6 пролетел с макетом спускового аппарата космического корабля "Восток" на подвеске.

После 1980 года Ми-6 сменил более совершенный вертолет Ми-26.